CERDANYOLA DEL VALLÈS (Vallès Occidental) – 9 de juny de 2020 - L’empresa biofarmacèutica catalana Ability Pharmaceuticals, SL (AbilityPharma) ha anunciat avui que la descripció completa del mecanisme d’acció de l’ABTL0812 ha estat publicada a la prestigiosa revista Autophagy (impacte +11). Els resultats confirmen una nova estratègia per combatre el càncer basat en l'estrès reticular (ER-stress) que ABTL0812 indueix en els tumors, provocant la destrucció cel·lular per autofàgia citotòxica.
 
L’ABTL0812 s’està provant actualment en un assaig clínic de fase 2 obert, a Espanya i França en pacients amb càncer d’endometri o amb càncer escamós de pulmó, com a tractament de primera línia en combinació amb quimioteràpia i com a tractament de manteniment després dels cicles de quimioteràpia. De fet, a la publicació, els autors també descriuen per primera vegada la detecció d'ARN missatger de dues proteïnes relacionades amb l’ER-stress (CHOP i TRIB3) en mostres de sang de pacients participants en aquest assaig clínic, cosa que dóna suport al seu ús com biomarcadors farmacodinàmics.
 
Els resultats d’aquesta investigació els presentarà també AbilityPharma al congres de la American Association for Cancer Research (AACR) 2020.  "La descripció completa del mecanisme d'acció d’ ABTL0812 és un pas molt important per AbilityPharma, que demostra el gran treball de col·laboració realitzat entre l'empresa i l'INC-UAB. A més, l’estudi permet ampliar la validació de l'eficàcia del fàrmac en diferents tipus de càncer, més enllà del càncer d'endometri i de pulmó, que ja compten amb resultats positius", explica Carles Domènech, president executiu d’AbilityPharma.
 
L'equip d'investigadors està coordinat per José Miguel Lizcano, de l'INC-UAB i del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UAB. En els darrers anys l’equip ha investigat com ABTL0812 exerceix la seva acció ant tumoral. "La mort de les cèl·lules tumorals es deu a l’estrès del reticle endoplasmàtic, un orgànul cel·lular encarregat de la síntesi de proteïnes. El mal funcionament d'aquest orgànul causa una acumulació de proteïnes defectuoses, davant la qual les cèl·lules tumorals activen una resposta compensatòria que, mantinguda en el temps, fa que col·lapsin i programin la seva mort per autofàgia", explica José Miguel Lizcano.
 
L'estudi també proposa per què l’ABTL0812 no afecta les cèl·lules sanes: "El principal avantatge d'aquesta molècula és que la toxicitat que produeix és selectiva per a les cèl·lules cancerígenes. Això és perquè, per sobreviure a l'entorn hostil a què s'enfronten, les cèl·lules tumorals responen a l'estrès del reticle endoplasmàtic de manera exacerbada. El fàrmac les fa sobrepassar el nivell en què aquesta resposta és protectora, mentre que a la resta de cèl·lules no cancerígenes els queda encara molt marge", apunta Pau Muñoz, investigador d’AbilityPharma i de l'INC i primer autor de l'article.
 
Els investigadors consideren que aquest nou mecanisme d'acció es pot estendre al tractament de diferents tipus de tumors d'una manera segura. De fet, a l'estudi també presenten resultats preliminars en models de càncer de pàncrees i de conductes biliars.
 
L'estudi s’ha dut a terme en col·laboració amb la Unitat d’Investigació en Molècules Bioactives de l’Institut de Química Avançada (IQAC-CSIC), i també hi han participat investigadors de la Universidad Complutense de Madrid, l’Institut Català d’Oncologia (ICO), el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). 
 
La investigació ha estat finançada amb ajudes del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) i del Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER) (RTC-2017-6261-1 i IPT-2012-0614-010000), d’ACCIO (Generalitat de Catalunya), del Centre pel Desenvolupament Tecnològic Industrial (CDTI) i de l’Empresa Nacional d’Innovació Societat Anònima (ENISA).
 
Referència: Muñoz-Guardiola P, Casas J, Megías-Roda E, Solé S, Perez-Montoyo H, Yeste-Velasco M, Erazo T, Diéguez-Martínez N, Espinosa-Gil S, Muñoz-Pinedo C, Yoldi  G, Abad  JL, Segura MF, Moran  T, Romeo M, Bosch-Barrera J, Oaknin A, Alfón J, Domènech C, Fabriàs G, Velasco G, Lizcano JM.  The Anti-Cancer Drug ABTL0812 Induces ER Stress-Mediated Cytotoxic Autophagy by Increasing Dihydroceramide Levels in Cancer Cells. Autophagy. 2020 May 13. doi: 10.1080/15548627.2020.1761651

Sobre ABTL0812 
 
ABTL0812 és un compost antitumoral "first-in-class" totalment diferenciat i administrat per via oral que causa la mort cel·lular per autofàgia (autodigestió).

ABTL0812 es troba actualment en estudis clínics de fase 2 obert a Europa en pacients amb càncer d'endometri o càncer escamós de pulmó, com a tractament de primera línia en combinació amb quimioteràpia i com a tractament de manteniment crònic després dels cicles de quimioteràpia. L'estudi s'està realitzant en hospitals oncològics líders a Espanya i França.

Aquest mateix estudi fase 2 va se aprovat també per la FDA dels EUA el desembre de 2017. Així mateix, la FDA va aprovar el gener de 2018 el protocol d'un estudi de fase 2 en càncer de pàncrees.

ABTL0812 compta a més amb la Designació de Medicament Orfe (ODD) per càncer de pàncrees, càncer biliar i el càncer pediàtric neuroblastoma aprovades per la FDA als EUA i per l'EMA a Europa.

Anteriorment es va realitzar un assaig clínic de fase 1/1b (29 pacients amb tumors sòlids avançats), en el qual ABTL0812 va mostrar una gran seguretat i tolerabilitat i no es van identificar toxicitats limitants de dosi. Es van observar signes d'eficàcia, on notablement dos pacients van tenir estabilitzacions extremadament llargues de la malaltia durant més d'un any (14 i 18 mesos). A més, ABTL0812 va mostrar acció sobre biomarcadors amb efecte dosi-resposta.

El mecanisme d'acció de ABTL0812 és únic i nou. ABTL0812 és una teràpia dirigida que mata cèl·lules canceroses mitjançant una robusta inducció d’autofàgia citotòxica. L’ABTL0812 s’uneix i activa l’activitat transcripcional dels receptors nuclears PPARα i PPARγ, donant lloc a la inducció d’estrès reticular endoplasmàtic (ER-stress) i al bloqueig de l’activació de Akt, la cinasa central de la via PI3K/Akt/mTOR. Aquesta doble acció d’activació d'ER-stress i bloqueig de l’eix Akt/mTOR convergeixen per induir autofàgia, cosa que comporta la mort de cèl·lules canceroses. El mecanisme d'acció va ser publicat parcialment a Clinical Cancer Research el maig de 2016, i totalment descrit al revista Autophagy al maig de 2020.

En els models preclínics de càncer, ABTL0812 és eficaç com a agent únic amb un excel·lent perfil de seguretat en un ampli espectre de tipus de càncer: càncer de pulmó, endometri i pàncrees, neuroblastoma i glioma. Així mateix, també potencia la quimioteràpia (taxans, compostos de platí i gemcitabina) amb efecte sinèrgic sense augmentar la seva toxicitat.

Sobre Ability Pharmaceuticals

Ability Pharmaceuticals (www.abilitypharma.com) és una companyia biofarmacèutica amb un producte, ABTL0812, en estudis clínics de fase 2 centrada en la millora del futur de l'oncologia mitjançant el desenvolupament de teràpies innovadores que aborden les necessitats mèdiques no satisfetes. A l'abril de 2016, AbilityPharma va signar un acord de llicència territorial per ABTL0812 amb la companyia SciClone Pharmaceuticals (Hong Kong) Development Co. per desenvolupar i comercialitzar el producte a la Xina.

Ability Pharmaceuticals té la seu a Cerdanyola del Vallès (Barcelona) al Parc Tecnològic del Vallès i el Parc de Recerca UAB. Entre els actuals accionistes es troben els fons de capital risc Inveready, Fitalent i SODENA, el CDTI, els seus fundadors i inversors privats, i compta amb el suport financer de ACCIO (Generalitat de Catalunya), i de CDTI, ENISA i MINECO (Govern d'Espanya).