Publicacions

The New Antitumor Drug ABTL0812 Inhibits the Akt/mTORC1 Axis by Upregulating Tribbles-3 Pseudokinase

Tatiana Erazo, Mar Lorente, Anna López-Plana, Pau Muñoz-Guardiola, Patricia Fernández-Nogueira, José A. García-Martínez, Paloma Bragado, Gemma Fuster, María Salazar, Jordi Espadaler, Javier Hernández-Losa, Jose Ramon Bayascas, Marc Cortal, Laura Vidal, Pedro Gascón, Mariana Gómez-Ferreria, José Alfón, Guillermo Velasco, Carles Domènech and Jose M. Lizcano

Published: 15 May 2016

10.1158/1078-0432.CCR-15-1808

Abstract

Purpose: ABTL0812 is a novel first-in-class, small molecule which showed antiproliferative effect on tumor cells in phenotypic assays. Here we describe the mechanism of action of this antitumor drug, which is currently in clinical development.

Experimental Design: We investigated the effect of ABTL0812 on cancer cell death, proliferation, and modulation of intracellular signaling pathways, using human lung (A549) and pancreatic (MiaPaCa-2) cancer cells and tumor xenografts. To identify cellular targets, we performed in silico high-throughput screening comparing ABTL0812 chemical structure against ChEMBL15 database.

Results: ABTL0812 inhibited Akt/mTORC1 axis, resulting in impaired cancer cell proliferation and autophagy-mediated cell death. In silico screening led us to identify PPARs, PPARα and PPARγ as the cellular targets of ABTL0812. We showed that ABTL0812 activates both PPAR receptors, resulting in upregulation of Tribbles-3 pseudokinase (TRIB3) gene expression. Upregulated TRIB3 binds cellular Akt, preventing its activation by upstream kinases, resulting in Akt inhibition and suppression of the Akt/mTORC1 axis. Pharmacologic inhibition of PPARα/γ or TRIB3 silencing prevented ABTL0812-induced cell death. ABTL0812 treatment induced Akt inhibition in cancer cells, tumor xenografts, and peripheral blood mononuclear cells from patients enrolled in phase I/Ib first-in-human clinical trial.

Conclusions: ABTL0812 has a unique and novel mechanism of action, that defines a new and drugable cellular route that links PPARs to Akt/mTORC1 axis, where TRIB3 pseudokinase plays a central role. Activation of this route (PPARα/γ-TRIB3-Akt-mTORC1) leads to autophagy-mediated cancer cell death. Given the low toxicity and high tolerability of ABTL0812, our results support further development of ABTL0812 as a promising anticancer therapy. Clin Cancer Res; 22(10); 2508–19. ©2015 AACR.

ÚLTIMES NOTÍCIES

19.09.2018

Noticies

Ability Pharmaceuticals anuncia la inclusió del primer pacient en l'estudi clínic de la fase 2 d'ABTL0812 a França + info
24.08.2018

Noticies

A AbilityPharma estem molt contents d'anunciar l'inici d'una campanya de crowdfunding a través de Capital Cell + info
19.02.2018

Noticies

AbilityPharma anuncia l’aprovació per la FDA (Estats Units) d’un assaig clínic fase 1/2 d’ABTL0812 en pacients amb càncer de pàncrees avançat i metastàtic + info
13.12.2017

Noticies

AbilityPharma anuncia l’aprovació per la FDA (Estats Units) de l’IND d’ABTL0812 per a l’assaig clínic fase 2 en pacients amb càncer d’endometri o càncer escamós de pulmó + info
05.10.2017

Noticies

Ability Pharmaceuticals anuncia l'aprovació per part de l'Agència Francesa de Medicaments ANSM per iniciar l’assaig clínic de fase 1/2a amb ABTL0812 per tractar pacients amb càncer d'endometri o càncer escamós de pulmó com a teràpia de primera línia a Fra + info
18.09.2017

Noticies

La biotec catalana Ability Pharmaceuticals anuncia la Designació de Medicament Orfe per part de l’Agencia Europea del Medicament d’ABTL0812 pel tractament del càncer pancreàtic + info
07.03.2017

Noticies

​Ability Pharma empresa patrocinadora del 37e Congres Nacional de la Societat Espanyola de Farmacologia + info
20.02.2017

Noticies

Ability Pharmaceuticals actualitza la informació de la seva web i en modernitza el seu disseny + info
15.12.2016

Noticies

La biotec catalana Ability Pharmaceuticals anuncia la Designació de Medicament Orfe als EUA d’ABTL0812 pel tractament del càncer pancreàtic + info
© 2012 Ability Pharma / All Rights Reserved / Legal Notice / Privacy Police
NEORG