ABTL0812

Un agent anti-càncer que causa la mort de les cèl·lules canceroses per autofàgia
ABTL0812 és una teràpia dirigida que mata cèl·lules canceroses mitjançant una robusta inducció d’autofagia citotòxica. L’ABTL0812 s’uneix i activa l’activitat transcripcional dels receptors nuclears PPARα i PPARγ, donant lloc a l'inducció d’estrès reticular endoplasmàtic (ER-stress) i al bloqueig de l’activació de Akt, la cinasa central de la via PI3K/Akt/mTOR. Aquesta doble acció d’activació d'ER-stress i bloqueig de l’eix Akt/mTOR convergeixen per induir autofàgia, cosa que comporta la mort de cèl·lules canceroses.

La primera part del seu mecanisme d'acció es va publicar en Clinical Cancer Research al maig de 2016, i la part que descriu el stres reticular endoplasmàtic (ER-stress) es va descriure per complet a la revista Autophagy al maig de 2020.

Eficàcia Preclínica
En els models de càncer animals ABTL0812 és eficaç com a agent únic amb un excel·lent perfil de seguretat en un ampli espectre de tipus de càncer: càncer de pulmó, càncer d'endometri, càncer de pàncrees i neuroblastoma. ABTL0812 també és actiu en cèl·lules resistents a altres teràpies dirigides, en cèl·lules mare tumorals i inhibeix la formació de metàstasi. Els resultats preliminars mostren efectes immunomoduladors prometedors.

Fase 1 / 1b Primer en Assaig Clínic en Humans
En el primer assaig clínic en humans de fase 1/1b (29 pacients amb tumors sòlids avançats), ABTL0812 va mostrar la millor seguretat i tolerabilitat en comparació amb altres inhibidors de la via PI3K/Akt/mTOR. L'eficàcia en pacients va ser comparable als millors inhibidors de PI3K/Akt/mTOR en assajos clínics similars. Notablement 2 pacients van tenir estabilitzacions de la malaltia més d'un any (14 i 18 mesos). A més, ABTL0812 va mostrar una alta eficàcia en biomarcadors a la via PI3K/Akt/mTOR amb correlació PK/PD. A causa de la seva toxicitat extremadament baixa, la dosi de fase 2 recomanada (RP2D) va ser determinada per PK/PD, sense arribar a cap toxicitat limitant de dosi.
 

Assaig clínic de fase 1/2a
AbilityPharma va dur a terme un assaig clínic de fase 1/2a (80 pacients) amb ABTL0812 (amb RP2D) com a tractament de primera línia en càncer d'endometri i NSCLC escamós. Després dels cicles de quimioteràpia, els pacients seguien sent tractats amb ABTL0812 crònicament. La base per seleccionar aquest disseny és l'alta incidència de mutacions en la via PI3K/Akt/mTOR en ambdós tipus de càncer juntament amb l'eficàcia i seguretat demostrada del ABTL0812 en els models preclínics. L'estudi va concloure que la combinació de ABTL0812 + quimioteràpia és superior a la quimioteràpia sola.

L'assaig clínic va està dirigit per l'Institut Vall d'Hebron d'Oncologia (VHIO, Barcelona) i l'Institut Català d'Oncologia (ICO, Hospitalet, Badalona i Girona). L'estudi també va incloure el INCLIVA (València), l'Institut Gustave Roussy (París), el Centre Léon-Bérard (Lió), l'Institut Paoli-Calmettes (Marsella) i l'Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla). 

Assaig clínic de fase 2b/3 en càncer de pàncrees
L’empresa es troba actualment en la fase de reclutament de pacients pel seu assaig de fase 2b amb grup control amb placebo en càncer de pàncrees. L'assaig es duu a terme a centres d'Espanya, França, Estats Units i Israel i busca evaluar l'eficàcia i seguretat d'ABTL0812 en combinació amb FOLFIRINOX com a tractament de primera línia en 150 pacients amb càncer de pàncrees avançat.  

L'assaig està tenint lloc a centres d'excel·lència reconeguda mundialment com el Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO, Barcelona), l' Institut Gustave Roussy (Paris), la University of Cincinnati Cancer Center (Cincinnati) o el Sheba Medical Center Tel Hashomer (Tel-Aviv) entre molts d'altres.