Publicacions

The New Antitumor Drug ABTL0812 Inhibits the Akt/mTORC1 Axis by Upregulating Tribbles-3 Pseudokinase

Tatiana Erazo, Mar Lorente, Anna López-Plana, Pau Muñoz-Guardiola, Patricia Fernández-Nogueira, José A. García-Martínez, Paloma Bragado, Gemma Fuster, María Salazar, Jordi Espadaler, Javier Hernández-Losa, Jose Ramon Bayascas, Marc Cortal, Laura Vidal, Pedro Gascón, Mariana Gómez-Ferreria, José Alfón, Guillermo Velasco, Carles Domènech and Jose M. Lizcano

Published: 15 May 2016

10.1158/1078-0432.CCR-15-1808

Abstract

Purpose: ABTL0812 is a novel first-in-class, small molecule which showed antiproliferative effect on tumor cells in phenotypic assays. Here we describe the mechanism of action of this antitumor drug, which is currently in clinical development.

Experimental Design: We investigated the effect of ABTL0812 on cancer cell death, proliferation, and modulation of intracellular signaling pathways, using human lung (A549) and pancreatic (MiaPaCa-2) cancer cells and tumor xenografts. To identify cellular targets, we performed in silico high-throughput screening comparing ABTL0812 chemical structure against ChEMBL15 database.

Results: ABTL0812 inhibited Akt/mTORC1 axis, resulting in impaired cancer cell proliferation and autophagy-mediated cell death. In silico screening led us to identify PPARs, PPARα and PPARγ as the cellular targets of ABTL0812. We showed that ABTL0812 activates both PPAR receptors, resulting in upregulation of Tribbles-3 pseudokinase (TRIB3) gene expression. Upregulated TRIB3 binds cellular Akt, preventing its activation by upstream kinases, resulting in Akt inhibition and suppression of the Akt/mTORC1 axis. Pharmacologic inhibition of PPARα/γ or TRIB3 silencing prevented ABTL0812-induced cell death. ABTL0812 treatment induced Akt inhibition in cancer cells, tumor xenografts, and peripheral blood mononuclear cells from patients enrolled in phase I/Ib first-in-human clinical trial.

Conclusions: ABTL0812 has a unique and novel mechanism of action, that defines a new and drugable cellular route that links PPARs to Akt/mTORC1 axis, where TRIB3 pseudokinase plays a central role. Activation of this route (PPARα/γ-TRIB3-Akt-mTORC1) leads to autophagy-mediated cancer cell death. Given the low toxicity and high tolerability of ABTL0812, our results support further development of ABTL0812 as a promising anticancer therapy. Clin Cancer Res; 22(10); 2508–19. ©2015 AACR.

ÚLTIMES NOTÍCIES

11.05.2021

Notes de Premsa

Ability Pharmaceuticals anuncia la inclusió dels primers pacients en un assaig clínic de fase 2b amb ABTL0812 + FOLFIRINOX com a teràpia de primera línia en càncer de pàncrees avançat simultàniament als EUA i Europa + info
28.12.2020

Notes de Premsa

La farmacèutica xinesa SciClone s’incorpora al capital d’AbilityPharma amb un compromís d’inversió de tres milions de dòlars + info
16.12.2020

Notes de Premsa

El fàrmac antitumoral ABTL0812 obté resultats prometedors contra el neuroblastoma + info
05.11.2020

Notes de Premsa

AbilityPharma rep l'aprovació de la FDA i l'AEMPS per iniciar a Espanya i als EUA l'assaig clínic de la seva molècula contra el càncer de pàncrees + info
22.10.2020

Notes de Premsa

AbilityPharma rep una subvenció de 1,6 milions d'euros de la FDA i obre una campanya d'inversió col·lectiva a Capital Cell + info
22.09.2020

Notes de Premsa

ABILITYPHARMA PRESENTA ELS RESULTATS D'UN NOU TRACTAMENT DE PRIMERA LÍNIA PER CÀNCER DE ENDOMETRI + info
09.06.2020

Notes de Premsa

AbilityPharma publica la caracterització completa del mecanisme d’acció d’ABTL0812, un inductor d’autofàgia citotòxica en cèl·lules cancerígenes en fase clínica II, a la revista Autophagy + info
25.03.2020

Notes de Premsa

AbilityPharma obté 5 milions d'euros del Programa Pilot Horizon Europe EIC Accelerator per realitzar un assaig clínic fase 2b amb ABTL0812 en pacients amb càncer de pàncrees avançat + info
12.09.2019

Notes de Premsa

AbilityPharma capta 3,5 milions d'euros en una ronda de finançament per finalitzar l'assaig fase 2 oncològic actual i llicenciar ABTL0812 a una farmacèutica internacional + info
© 2012 Ability Pharma / All Rights Reserved / Legal Notice / Privacy Police
NEORG